Salvatore Salomone1, Filippo Caraci2 and Anna Capasso*,3
1Department of Pharmacology University of Catania; 2Department of Pharmaceutical Sciences, University of Catania; 3Department of Pharmaceutical Sciences, University of Salerno, Italy
Abstract: The pathophysiology of migraine is not completely understood and continues to be investigated. The complexity of interactions taking place in the sensory neuronal network with the mediation of all different neurotransmitters involved gives the measure of the extreme difficulty connected with the knowledge of migraine pathogenesis and in particular of its cardinal sign. Neuronal components are relevant in migraine pathophysiology: there could be a generalized interictal abnormal excitability of the cerebral cortex in migraine, possibly favoring the occurrence of spreading depression with consequent activation of the trigeminal system. Many theories have been formulated in these last sixty years about the pathogenesis of migraine and other forms of primary headache, but the problem is still far to be fully clarified. The present review is focused on the description of different theories on the migraine pathogenesis.
Abstrak: Patofisiologi migren tidak sepenuhnya dipahami dan terus diselidiki. Kompleksitas interaksi yang terjadi di jaringan saraf sensori dengan mediasi dari semua neurotransmiter yang terlibat memberikan ukuran kesulitan ekstrim berhubungan dengan pengetahuan tentang patogenesis migrain dan khususnya dari tanda kardinal tersebut. komponen saraf yang relevan dalam patofisiologi migren: mungkin ada rangsangan abnormal umum interictal dari korteks serebral pada migrain, mungkin mendukung terjadinya penyebaran depresi dengan aktivasi akibat dari sistem trigeminal. Banyak teori telah dirumuskan dalam enam puluh tahun terakhir tentang patogenesis migrain dan bentuk lain sakit kepala primer, tapi masalahnya masih jauh untuk diklarifikasi sepenuhnya. Tinjauan ini difokuskan pada deskripsi teori yang berbeda pada patogenesis migren.
PENDAHULUAN
Migraine adalah sindrom neurologis yang ditandai dengan persepsi berubah, sakit kepala, dan mual. Migraine adalah gangguan membatalkan sebagian besar menyebar (> 12%) pada populasi dunia, memiliki bentuk penyakit otonom, serta sekunder atau tidak langsung (2-3%), dalam hal ini kasus terakhir yang hanya merupakan gejala patologis etiologi yang berbeda. Klasifikasi sakit kepala terakhir, yang diterbitkan pada tahun 2004, membagi, masing-masing, menjadi empat dan sepuluh kelompok, dengan subtipe relatif, sakit kepala primer dan sekunder. Sakit kepala migrain khas adalah unilateral, berdenyut, sedang hingga berat. Rasa sakit mungkin bilateral saat onset atau mulai di satu sisi dan menjadi umum, dan biasanya pengganti sisi dari satu serangan ke yang berikutnya. puncak Rasa sakit dan kemudian mereda, dan biasanya berlangsung antara 4 - 72 jam pada orang dewasa dan 1 - 48 jam pada anak-anak. Frekuensi serangan sangat bervariasi, dari beberapa di waktu seumur hidup untuk beberapa kali seminggu, dan pengalaman migraineur rata-rata dari satu sampai tiga bulan sakit kepala. Rasa sakit kepala sangat bervariasi dalam intensitas.
Rasa sakit migrain ini selalu disertai dengan fitur-fitur lainnya. Mual terjadi pada hampir 90% pasien, sedangkan muntah terjadi pada sekitar sepertiga dari pasien. Banyak pasien mengalami hyperexcitability sensorik dimanifestasikan oleh fotofobia, osmophobia phonophobia, dan mencari ruangan yang gelap dan tenang. Penglihatan kabur, gerah, hidung diare, poliuria, pucat atau berkeringat mungkin akan dicatat selama fase sakit kepala. Mungkin ada terlokalisasi edema pada kulit kepala atau wajah, kelembutan kulit kepala, keunggulan vena atau arteri di Bait Allah, atau kekakuan dan kelembutan leher. Penurunan konsentrasi dan suasana hati yang umum. Ringan, bukan vertigo sejati dan rasa ingin pingsan dapat terjadi. Kami akan memusatkan perhatian kita pada patogenesis migrain, dengan pertimbangan fungsi yang terlibat aferen dan eferen neuron primer dan sekunder, dengan neurotransmiter relatif.
GLUTAMAT DAN MIGREN
Serat neuron aferen primer nociceptive yang berakhir di bagian dangkal dari tanduk tulang belakang ipsilateral setelah dikontrak koneksi sinaptik dengan neuron urutan kedua rangsang glutamatergic. Glutamat dapat mengaktifkan berbagai jenis reseptor, ionotropic dan metabotropic, terletak di pusat maupun di pinggiran. AMPA dan kainate reseptor, ionotropic, memprovokasi potensi post-sinaptik rangsang (EPSPs) mempunyai onset cepat dan durasi yang singkat (beberapa ms). reseptor NMDA, juga ionotropic, mendorong EPSPs lambat, berlangsung sekitar 100 ms. reseptor glutamat Metabotropic, disebut mGluR, memainkan peran penting modulasi respon hyperalgesic, karena beberapa dari mereka, seperti mGlu 4 dan mGlu 6-8, positif, bagi orang lain (mGlu1 dan mGlu 5) negatif. Mereka mengaktifkan, melalui G-protein, rantai metabolisme intraseluler. The fosforilasi substrat intraselular seperti saluran ion mampu memodulasi fase yang berbeda dari transmisi sinaptik dan aktivasi mGlu 5 dapat meningkatkan sensitivitas reseptor ionotropic juga untuk glutamat sendiri. Semua reseptor glutamat yang berbeda tampaknya akan terlibat dalam fenomena hiperalgesia (menurunkan ambang nociceptors dan intensitas), membawa sampai elevasi rasa sakit yang disebabkan oleh rangsangan berbahaya dan mekanisme sakit kronis. fenomena sensitisasi Tengah yang hiperalgesia dihubungkan tampaknya tergantung secara signifikan dari reseptor mGluR aktivasi dan NMDA dioperasikan oleh glutamat.
Depresi penyebaran (SD), ditandai oleh kegagalan besar ion homeostasis terkait dengan penghentian sementara fungsi neuronal, dan diyakini terlibat dalam patogenesis migrain, memerlukan pelepasan glutamat; NMDA reseptor memainkan peran penting dalam propagasi ini proses. Pada lapisan terisolasi murine irisan otak korteks enthorinal mengandung komponen NMDA-reseptor-dimediasi EPSPs lapangan ekstrasel dicatat, stimulasi listrik dilakukan dalam rangka untuk mendapatkan SD spontan, di hadapan ifenprodil, sebuah NMDA selektif reseptor antagonis, hampir tidak dapat menghasilkan terjadinya SD.
Pada kucing dibius, rekaman kegiatan kompleks trigemino-serviks ditimbulkan oleh stimulasi listrik sinus sagital superior, dalam sel yang diaktifkan oleh L-glutamat, menunjukkan bahwa CGRP antagonis reseptor alpha-CGRP dan BIBN4096BS, diberikan oleh microiontophoresis ke neuron di kompleks trigemimovascular atau intravena, secara signifikan menghambat aktivitas ditimbulkan. Data yang diperoleh menunjukkan bahwa terdapat non-presynaptic CGRP reseptor di kompleks trigeminocervical yang dapat dihambat oleh blokade reseptor CGRP dan karena itu bahwa antagonis reseptor CGRP bisa efektif dalam pengobatan akut migrain dan sakit kepala cluster. Uji in vitro dalam ginjal embrio manusia telah menunjukkan bahwa kompetitif Glu-K5 antagonis dan non-selektif mampu menghambat l-glutamat dan-membangkitkan arus domoate memblokir reseptor subtipe kainate glutamatergic. neuron tulang belakang nociceptive menyajikan tingkat tinggi plastisitas diungkapkan oleh peningkatan intensitas dan durasi discharge neuronal setelah cedera berulang dan aktivasi berkepanjangan serat C. plastisitas neuron dan Jangka Panjang potensiasi (LTP) proses bisa bertanggung jawab untuk manifestasi rasa sakit kronis yang berada di dasar migrain kronis. Dalam genesis LTP adalah fundamental reseptor NMDA aktivasi yang menginduksi kenaikan intraseluler Ca + + konsentrasi merangsang NO-sintase (NOS), sebuah Ca + + - kalmodulin - enzim tergantung, dapat memprovokasi peningkatan pembentukan NO. Senyawa terakhir ini aktif pada tingkat mana ia dihasilkan serta dalam ruang ekstraselular, dicapai melalui difusi, dan di tempat ini menstimulasi adenilat guanilato-ujung saraf yang berdekatan, memprovokasi rilis lebih lanjut glutamat.
Stimulasi berulang dan intens reseptor NMDA terjadi selama serangan migrain dan akibatnya timbulnya sensitisasi bisa menjelaskan progresif memburuk terkemuka dari bentuk interval bebas sakit kepala yang menunjukkan banyak sakit kepala harian kronis antar-kritis yang mewajibkan pasien untuk administrasi sehari-hari analgesik bawah risiko kekerasan.
Antagonis NMDA seperti Ketamine, diberikan subkutan atau intravena melalui infus terus menerus setiap hari, telah diuji untuk menghindari evolusi kronis dan ketergantungan terhadap analgesik, sering diamati dalam kondisi.
Sebuah perspektif rasional untuk masa depan yang diwakili oleh antagonis dan modulator reseptor glutamat ionotropic atau metabotropic yang dapat terapi manjur dalam pengobatan bentuk kronis migrain dan jenis sakit kepala primer. Telah baru-baru ini menunjukkan bahwa sistem glutamatergig yang terlibat dalam depresi penyebaran cortical,-vaskular trigemino aktivasi dan sensitisasi sentral dalam model praklinis migrain, dan di klinik.
OPIOID PEPTIDA DAN MIGREN
Transmisi pesan nociceptive dari serat aferen primer serta aktivitas neuron nociceptive tulang belakang yang dimodulasi oleh mekanisme presynaptic dan postsynaptic, dimediasi melalui subtipe yang berbeda interneuron tulang belakang (gabaergic, glycinergic dan enkephalinergic).
Stasiun kontrol pertama afferences menyakitkan adalah substansi agar-agar (GS) yang terletak di tanduk posterior tulang belakang abu-abu. GS kaya peptida opioid (enkephalins dan dynorphins) dan, tentu saja, reseptor opioid mu dan k serta dari interneuron mereka, yang secara selektif menghambat pelepasan neurotransmitter dari A-delta dan C serat eferen, sehingga membuat sebuah gerbang akses untuk menyakitkan afferences. Opioid peptida mengerahkan efek menghambat lazim pada aktivitas neuronal akibat pembukaan + membran saluran K, dioperasikan oleh dan delta reseptor mu, atau dengan penutupan saluran Ca + + (reseptor k).
Sirkuit nociceptive Spinal dan neuron terutama enkephalinergic berada di bawah kontrol sistem saraf turun dari batang otak mampu mengerahkan memfasilitasi atau efek menghambat dan karena itu memainkan peran penting dalam regulasi refleks nociceptive dan persepsi rasa sakit.
Substansi periaqueductal abu-abu (PAG), inti magnum raphe (NRM), retikuler paragigantocellular (NRPG) dan magnocellular (NRMC) bersama-sama membentuk inti sistem turun penghambatan. PAG neuron pada proyek NRM, dimana timbul serat serotoninergic turun dan NRPG serta NRMC, dan dari struktur terakhir mengambil asal noradrenergik turun serat, diarahkan, sebagai serat serotoninergic, ke sumsum tulang belakang. Serotoninergic dan jalur noradrenergik mengaktifkan interneuron enkephalinergic tulang belakang, negatif modulasi, melalui penghambatan presynaptic, transmisi pesan nociceptive. Dengan cara ini agonis opioid, seperti morfin, fentanyl, buprenorfin pentazocine, dan lain-lain, mengerahkan efek analgesik mereka.
Meskipun sistem opioid telah menerima bukan pertimbangan utama dalam studi patofisiologi migren, keterlibatannya dapat dipostulasikan. Sejauh morfin yang bersangkutan, menurut beberapa pengamatan, tampaknya bahwa obat ini dapat memperburuk bukan melemahkan rasa sakit migrain.
In butorphanol Amerika Serikat hanya telah digunakan oleh rute intranasal dalam terapi serangan migren yang sangat parah. Ia telah mengamati tidak adanya interaksi antara butorphanol dan sumatriptan juga saat pemberian kedua obat dipraktekkan erat dalam waktu.
Baru-baru ini telah ditemukan bahwa gen kodifikasi untuk reseptor mu adalah polymorphous dan keganjilan ini bisa menjelaskan variabilitas individu untuk rangsangan menghasilkan rasa sakit. Karena migrain sangat mungkin gangguan yang ditandai dengan ambang variabel dan patogenesis beraneka ragam, baik karakter terikat dengan gen yang berbeda, tidaklah mungkin untuk mengecualikan bahwa reseptor opioid mu bisa merupakan salah satu faktor yang berkontribusi terhadap penentuan ambang migrain dan dasar ini akan rasional untuk alamat di studi selanjutnya arah seperti pada aspek genetik migrain, dalam rangka untuk mengevaluasi tepat keterlibatan akhirnya semua sub-jenis reseptor opioid.
Opioid analgesik tampaknya secara umum tdk efisien dalam pengelolaan sakit kepala harian kronis. Studi tentang model patofisiologi jalur opioidergic untuk migrain dan sakit kepala harian kronis, serta untuk plastisitas saraf dalam konteks negara nyeri neuropatik, telah memungkinkan konsep sakit kepala harian kronis sebagai sindrom nyeri neuropatik.
SEROTONINERGIK RESEPTOR DAN MIGREN
Penelitian eksperimental pada hewan model telah diberikan dalam tahun terakhir ini kesempatan untuk mendapatkan sejumlah besar data yang signifikan pada peran reseptor trigeminal dalam patogenesis migrain dan sakit kepala cluster. Meskipun pengetahuan tentang faktor pathogenetic kompleks terlibat pada tingkat sistem saraf pusat dalam produksi serangan migrain masih penuh kesenjangan, kita membuang informasi yang cukup tentang faktor perifer mungkin bertanggung jawab mekanisme nyeri pada migrain dan jenis-jenis utama sakit kepala.
Otak tidak disediakan dengan ujung nyeri sensitif, sementara meninges kaya dari nociceptors. Cabang oftalmik saraf trigeminal mencapai pembuluh ekstra-otak pada tingkat meninges (dura mater, arakhnoid dan piameter) yang menerima serat perifer berasal dari neuron pseudounipolar hadir dalam ganglion trigeminal. Serat ini membentuk sirkuit neuroanatomical dikenal sebagai sistem trigemino-vaskular, stimulus forwarding diterima dari ujung aferen perifer ke inti caudalis trigeminal dan inti batang otak lain sebagai inti salivatorius unggul. Menurut Edvinsson dan Goadsby, melalui inti terakhir dapat diaktifkan jalur aferen kolinergik dari saraf kranial ketujuh, dengan rilis pada tingkat meningeal of vasoaktif usus Peptide (VIP), mampu memprovokasi vasodilatasi lebih lanjut dan hyperactivation of trigeminal serat Peran penting dihubungkan dengan jalur parasimpatis pada patogenesis migrain khususnya untuk menjelaskan beberapa gejala seperti robek, darah konjungtiva injeksi dan Rhinorrhea diamati sering pada pasien yang menderita sakit kepala cluster.
Sistem trigemino-pembuluh darah, oleh karena itu, dengan komponen yang berbeda, merupakan salah satu daerah anatomi dan fungsional yang paling penting untuk mempelajari patofisiologi migren.
Karakterisasi reseptor 5-HT dalam neuron sensorik trigeminal telah sangat meningkatkan pengetahuan tentang patogenesis dan pengobatan migrain; di antara mereka 5-HT1B terletak di otot polos pembuluh ekstrakranial meningeal, 5-HT1D in ujung sensoris trigeminal dan 5-HT1F pada tingkat caudalis inti trigeminal, serta perifer in akhiran gangliar trigeminal. Rangsangan pertama dua jenis sub-of-HT reseptor 5 menghambat pelepasan peptida vasoaktif like CGRP dan pemancar peptida sakit seperti substansi P dan neurokinin A. Peptide terlibat dalam plasma ekstravasasi dural diprovokasi oleh peradangan neurogenik jatuh tempo, pada model hewan percobaan, untuk depolarisasi berikut stimulasi listrik serat trigeminal perifer. Dalam model ini pelepasan CGRP disebabkan oleh aktivasi serat trigeminal menyebabkan dilatasi lebih lanjut kapal meningeal, yang, pada gilirannya, membawa tentang hyperactivation Peripheral trigeminal Akhiran dan pusat bertanggung jawab nyeri (Gambar 1 ). Mekanisme patofisiologi ini, ditemukan oleh Moskowitz, bisa, di tikus, pada dasar sakit migrain, tapi hipotesis ini telah definitely belum divalidasi orang itu, meskipun telah menerima dukungan kuat dari kegiatan terapi signifikan diberikan oleh triptans terhadap rasa sakit utama sakit kepala. Sebenarnya hal diketahui bahwa sumatriptan menghambat transkripsi gen CGRP dalam neuron sensoris trigeminal, tetapi belum dijelaskan belum apakah tindakan ini dimediasi hanya dengan 5-HT1D atau juga oleh 5-reseptor HT1B, yang terakhir yang telah terisolasi, sebagai RNAm relatif, pada manusia gangliar neuron trigeminal, dalam tidak adanya demonstrasi histokimia ini transportasi reseptor pada tingkat pusat dan perifer akhiran, seperti yang terjadi selama 5-HT1D, yang hadir juga pada tingkat saluran soliter inti. Dalam situs ini, diyakini terlibat dalam patogenesis beberapa gejala migrain seperti mual dan muntah untuk koneksi dengan sistem saraf otonom, tiba banyak serat aferen trigeminal dan, oleh karena itu, kegiatan terapeutik triptans pada gejala yang disebutkan di atas, terkait untuk efek analgesik, bisa diberikan baik secara langsung pada saluran inti soliter atau tidak langsung, sebagai konsekuensi dari berkurangnya aktivasi sistem nociceptive trigeminal.
Gambar 1: Peran neuron trigeminal dalam serangan migren.
faktor Attack eliciting di tingkat sub-kortikal memprovokasi dilatasi kapal tengkorak dengan aktivasi trigeminal Akhiran aferen sensorik dan proses peradangan konsekuen neurogenik, karena pelepasan CGRP dan SP atau NK-A.
BK: bradykinin; NO: nitrat oksida; CGRP: calcitonin gene-related peptide; SP: substance P; NK-A: neurokinin A.
Bukti lain tidak langsung dari aplikasi mungkin untuk manusia teori inflamasi neurogenik of Moskowitz tampaknya berada di beberapa pengamatan yang dilakukan oleh Goadsby et al., menurut mereka CGRP meningkatkan kadar dalam darah vena jugularis eksternal selama serangan migren.
Di sisi lain, penulis yang sama menunjukkan hubungan yang ada antara penurunan tingkat darah CGRP dan kemanjuran terapi triptans. Melalui kegiatan mereka pada reseptor agonis 5-HT1 BDF obat ini dapat menghambat di tingkat presynaptic pelepasan neuropeptida dapat memprovokasi baik vasodilatasi intrakranial atau karakteristik nyeri migrain dan terkait dengan stimulasi primer neuron nociceptive trigeminal, yang merupakan langkah pertama dalam transmisi rasa sakit. Reseptor ini, pada gilirannya, mengaktifkan, melalui akhiran utama mereka, neuron urutan kedua nociceptive di tingkat otak, dalam inti caudalis trigeminal mana reseptor 5-F juga HT1 berada maupun di Akhiran perangkat neuron trigeminal gangliar di mana mereka bisa memiliki fungsi analog dengan HT1 reseptor D-5.
Antagonis of-HT1 F 5 like LY 3334370 menghambat selektif, pada tikus dibius, aktivasi dihasilkan oleh stimulasi listrik dura mater dan neuron urutan kedua dalam inti caudalis trigeminal, dengan cara ini menghalangi transmisi input nociceptive ke daerah pusat.
Karena banyak triptans menunjukkan yang akan diberikan dengan aktivitas agonis 5-HT1 F adalah mungkin untuk berhipotesis bahwa keberhasilan terapi mereka akan sebagian karena kemampuan yang dimiliki oleh mereka untuk mengaktifkan sub-jenis reseptor 5-HT1 baik di tingkat perifer atau, mungkin lebih mungkin, pusat, dalam korespondensi dari inti caudalis trigeminal.
Investigasi praklinis pada tikus menunjukkan bahwa obat anti-migrain triptan mengerahkan efeknya tidak hanya dengan menghalangi pelepasan neurotransmiter neuropeptida dari terminal saraf sensori dan langsung konstriksi otot polos pembuluh darah, karena release juga modulasi glutamat dan NO oleh mereka dioperasikan dapat berkontribusi mereka kegiatan. Mayoritas dari 5-HT1B, 5-HT1D dan 5-HT1F adalah co-located dengan reseptor glutamat menjadi glutamat positif, karena mungkin untuk menunjukkan dengan menggunakan teknik imunohistokimia. Menurut Levy et al., triptans tindakan analgesik diberikan melalui presynaptic 5--D reseptor HT1B di tanduk dorsal dengan menghalangi transmisi sinaptik antara terminal akson dari neuron trigeminovascular dan badan-badan sel mitra utama mereka. Atas dasar ini tindakan analgesik triptans dapat dicapai secara khusus di hadapan dan bukan dalam tidak adanya sensitisasi sentral. Perlakuan awal dengan obat triptan menyediakan sarana ampuh mencegah inisiasi sensitisasi sentral dipicu oleh stimulasi kimia nociceptors menigeal. Sebuah situs penting tindakan untuk anti-migrain obat triptan adalah nukleus traktus solitarius mana aktivasi trigeminovascular memicu mual dan muntah, sering dikaitkan dengan nyeri dalam serangan migrain.
GABAERGIK RESEPTOR DAN MIGREN
Di antara reseptor dengan aktivitas inhibisi yang berlaku peran penting dimainkan oleh reseptor GABA, khususnya dalam proses inflamasi neurogenik, seperti yang telah terbukti pada model eksperimental binatang dengan menggunakan valproate, sebuah obat antikonvulsi saat ini digunakan dalam pengobatan pencegahan migrain , juga diuji sebagai gejala urutan kedua dalam terapi sakit kepala cluster. Hasil yang baik telah diberikan dalam pengobatan sakit kepala primer juga baru-baru ini anticonvulsant lebih seperti gabapentin, lamotrigin,, topiramate tiagabine dan lain-lain.
GABA-A receptors berlokasi di neuron sensoris trigeminal. Valproate disediakan dengan dua mekanisme tindakan, mampu menghambat GABA-transaminase, yang menyebabkan degradasi GABA dan, pada saat yang sama, untuk mengaktifkan glutamat - dekarboksilase, yang menginduksi sintesis GABA. Oleh karena itu, setelah pemberian nya, ekstraseluler konsentrasi GABA di dekat ujung GABAergic meningkat.
Valproate, pada model binatang percobaan, ekstravasasi blok plasma dural diinduksi oleh peradangan neurogenik karena baik untuk stimulasi listrik dari serat trigeminal atau ke intravena zat P. Untuk ini aspek data praklinis telah diperoleh lebih dari bukti klinis, bila penggunaan valproate dalam terapi migrain sudah konsolidasi, tetapi bagaimanapun mereka membawa dukungan yang kuat untuk hipotesis bahwa pengaktifan neuron sensoris trigeminal merupakan langkah awal dalam proses peradangan neurogenik dan dalam patogenesis nyeri kepala primer.
Tentang reseptor GABA-B mereka juga telah terlibat dengan mekanisme pathogenetic migrain. Kopling antara reseptor GABA dan GABA-B menginduksi aktivasi protein-spesifik Gi, mengerahkan efek penghambatan pada adenilat siklase enzim-dengan pengurangan tingkat cAMP intraseluler dan penurunan fosforilasi: Oleh karena itu diproduksi blok fungsional tegangan- tergantung Ca + + saluran terlibat dalam pelepasan neurotransmiter. GABA-B agonis, seperti baclofen, kemudian, negatif dapat memodulasi, melalui mekanisme ini, pelepasan neurotransmiter banyak, termasuk GABA. Baclofen memang telah terbukti dapat menghambat pengaktifan sistem vaskular trigemino pada tingkat caudatus inti trigeminal spinal dan karenanya harus dilengkapi suatu kegiatan anti-nociceptive dibedakan, yang diamati pada uji klinis banyak pasien yang menderita dari atau cluster migrain.
CANNABINOID, VANILLIOD DAN PAR RESEPTOR TERKAIT OBAT-OBATAN DAN MIGREN
Pada tingkat dan pusat ujung perangkat neuron sensoris primer yang hadir juga cannabinoid, vanilloid dan reseptor PAR, ditandai hanya beberapa tahun yang lalu (Tabel 1 ), yang tampaknya memainkan peran penting dalam Endocannabinoids patofisiologi nyeri (anandamide dan 2-asil- gliserol, memiliki struktur lipidic, memperoleh, eicosanoids menyukai dan trombosit Mengaktifkan Factor (PAF), dari fosfolipid membran dan profil farmakodinamik mereka mirip dengan yang dari cannabinoids alami dan sintetik Cannabis delta prinsip aktif-9-tetrahydrocannabinol dan lainnya. Sintesis anandamide diatur oleh fosfolipase D, sementara yang lain enzim intraseluler, maka Fatty Acid Amide hidrolase (FAAH) bertanggung jawab atas degradasi, yang diikuti oleh reassumption konstituen dalam fosfolipid. Berbeda dari neurotransmitter dan neuropeptida yang disintesis terus menerus dan kemudian disimpan di lokasi deposit khusus, dari mana mereka dilepaskan sebagai akibat dari perangsangan ujung saraf, cannabinoids endogen yang dihasilkan dari sel-sel endotel, makrofag dan sel-sel perifer hanya ketika mereka holocrine-fungsi parakrin harus dikembangkan, selama proses peradangan dan dalam semua kondisi cedera cellular.
Tabel 1. Tingkat Reseptor Primer Neuron Sensorik dan Efek Kemungkinan pada Pelepasan Neuropeptida yang Terlibat dalam Inflamasi neurogenik dan Pain Migraine.
RESEPTOR | LIGAN | KEGIATAN Neuron PRIMER SENSOR |
5-HT1-D | Serotonin | PENURUNAN PELEPASAN P CGRP DAN BAHAN |
GABA-A | GABA | PENURUNAN PELEPASAN P CGRP DAN BAHAN |
CB-1 | Anandamide * | PENURUNAN PELEPASAN P CGRP DAN BAHAN |
VR-1 | Capsaicin ATAU anandamide ** | PENINGKATAN PELEPASAN P CGRP DAN BAHAN |
PAR-2 | PEPTIDIC RANTAI SLIGRL DAN SLIGKV | PENINGKATAN PELEPASAN P CGRP DAN BAHAN |
* Pada konsentrasi nanomolar.
** Pada konsentrasi mikromolar.
Setelah dirilis di tempat ekstraselular, anandamide mengaktifkan, pada konsentrasi nanomolar, reseptor sendiri didefinisikan cannabinergic (CB) dan umumnya dibedakan di CB-1 dan CB-2, sedangkan pada konsentrasi yang mikromolar, merangsang reseptor vanilloid (VR-1 ).
Reseptor CB atas kedua jenis tersebut digabungkan, melalui protein-Gi, dengan adenilat adenilate. CB-1s memediasi efek analgesik anandamide baik perifer maupun pusat; CB-2s, hadir dalam limfosit pembunuh B dan alami, sepertinya mampu memproduksi, ketika diaktifkan, sebuah tindakan anti-inflamasi.
Anandamide (AEA) sehingga diberikannya pusat dan perifer efek penghambatan terhadap rasa sakit, karena tidak hanya aktivasi tulang belakang (10 th lamina CB) reseptor dan dgn otak, seperti dalam PAG, tetapi juga dari neuron sensoris perifer, khususnya di tingkat pusat ujung-sensitif capsaicin peptidergic, mengandung CGRP dan substansi P, di mana pembebasan mereka berkurang.
Hohmann dan Herkenham telah menunjukkan, dengan teknik histokimia, kehadiran CB-1 juga di ujung perifer. Calignano et al. menunjukkan bahwa CB-1 agonis, seperti WIN552122, bila diterapkan pada kulit, dapat mengurangi aktivitas nociceptive formalin.
Setelah stimulasi berbahaya berlarut-larut dan intens, cukup untuk memprovokasi reaksi inflamasi, rangsangan saraf pusat dan perifer meningkat secara signifikan sampai awal produksi hiperalgesia dan sakit oleh kejadian biasanya tidak berbahaya (allodynia). Cannabinoids, pada model eksperimental binatang, memusuhi baik hiperalgesia atau allodynia. Di sisi lain, CB-1 antagonis, seperti SR141716A, menurunkan ambang aktivasi, meningkatkan respon terhadap rangsangan mekanik dan termis.
Karena itu, mungkin terjadi bahwa, setelah berulang atau rangsangan berbahaya berlarut-larut, sebagai setelah cedera traumatik atau dalam proses peradangan, tingkat endocannibanoid tampak meningkat baik perifer atau terpusat, misalnya di PAG, sementara pada saat yang sama sensitisasi CB- 1 reseptor diamati. Dengan demikian data percobaan tampaknya menunjukkan peran sentral endocannibanoids dalam jalur rasa sakit, mengungkapkan perspektif interaksi kemungkinan atas target baru dalam perawatan klinis berbagai bentuk rasa sakit.
Anandamide, oleh karena itu, mengaktifkan, masing-masing pada konsentrasi dan mikromolar nanomolar, OK dan VR-1 reseptor, ini sensitif terakhir capsaicin, dengan pengaruh yang berlawanan terhadap rasa sakit, ke arah yang memberikan suatu kegiatan ganda, stimulasi atau inhibisi, sehingga asumsi in pengaturan fungsi ini, peran balancing. Vr-1 reseptor, ditemukan pada tahun 1977, ketika dirangsang, memprovokasi masuknya Ca + + ekstraselular dalam menanggapi hilangnya intraselular Ca + +.
Vanilloid reseptor VR-1 merupakan reseptor saluran non-selektif, yang dapat diaktifkan oleh proton maupun oleh zat capsaicin mirip dengan struktur simil-lipidic, menghasilkan pelepasan mediator peradangan dengan rasa sakit, apalagi ia mampu transduce juga kesehatan stimuli dalam nociceptive.sensations. -Sensitif neuron Capsaicin memiliki diameter kecil (A-delta dan serabut C) dan peptidergic, melepaskan CGRP dan substansi P melalui Ca + + - tergantung mekanisme, tidak hanya di tingkat perifer tetapi juga pusat, di ujung-ujung tulang belakang sensorik primer neuron. Oleh karena itu mereka dapat mengerahkan baik perifer atau terpusat baik atau algesic efek analgesik pada nosisepsi, ditopang oleh modifikasi kebalikan dari + + intraseluler konten Ca. Ethanol potentiates VR-1 tanggapan nociceptive.
Hal ini belum mungkin untuk menyatakan apakah mekanisme tersebut dapat atau tidak terlibat dalam proses inflamasi neurogenik, memvalidasi dalam kasus pertama teori Moskowitz.
Kelas lain dari reseptor, bernama PAR (Protease Activated Receptors) telah diisolasi di tikus, dengan menggunakan teknik imunohistokimia, di capsaicin-sensitif neuron sensorik primer, pada tingkat akar tulang belakang punggung dan ganglia trigeminal, di mana mereka colocated dengan VR-1 reseptor, yang mungkin terlibat juga dalam mekanisme sakit kepala primer pathogenetic.
Par-2 reseptor secara selektif diaktifkan oleh SLIGRL dan peptida SLIGKV, tripsin dan tryptase, protease berlimpah terkandung dalam sel mast dan dirilis oleh mereka dalam proses proses inflamasi, dalam banyak jaringan sel mast dalam kontak yang dekat dengan ujung kapsaisin-sensitif neuron sensoris primer mengandung neuropeptida. Aktivasi PAR-2 memprovokasi Ca + + mobilisasi dan CGRP dan substansi P rilis iris terisolasi neuron tikus atau struktur vaskuler intrakranial dikultur in vitro, sedangkan di vivo the CGRP pembengkakan yang disebabkan dari cakar tikus diamati.
Oleh karena itu CB, VR dan reseptor PAR dengan ligan mereka tampaknya layak perhatian dalam mempelajari patofisiologi nyeri dan masalah terapi yang berkaitan dengan migrain.
KESIMPULAN
Kompleksitas interaksi yang terjadi di jaringan saraf sensori dengan mediasi dari semua neurotransmiter yang terlibat memberikan tingkat kesulitan yang tinggi untuk menghubungkannya dengan pengetahuan tentang patogenesis migren. Banyak teori telah dirumuskan dalam enam puluh tahun terakhir tentang patogenesis migrain dan bentuk lain sakit kepala primer, tapi masalahnya masih jauh untuk diklarifikasi sepenuhnya.
Teori pertama, dikeluarkan oleh Wolff pada tahun 1948, yaitu menjelaskan secara vaskuler, mengingat tiga aspek utama: a) selama serangan migrain-pembuluh darah kepala melebar dan berdenyut pada sebagian besar pasien, b) stimulasi intra-kranial menimbulkan sakit kepala ipsilateral; c) obat vasokonstriktor, seperti derivatif ergot, menunjukkan efek kuratif, sedangkan vasodilator seperti nitrat, dapat menyebabkan serangan akut. Pada hipotesis pengamatannya bahwa vasokonstriksi intra-kranial bertanggung jawab dari faktor resiko migrain dan reaksi hyperemic juga berkaitan dengan vasodilatasi lokal, dengan aktivasi nociceptive perivascular pada bagian akhirnya. Sepuluh tahun kemudian Heyck mengeluarkan teori tambahan dengan konsep bahwa selama penyerangan anastomoses arteriovenosa tertutup, menjelaskan dengan cara ekstraksi oksigen menurun yang diamati dari sisi gejala yang ditimbulkan.
Teori berikutnya menggarisbawahi pentingnya zat vasoaktif dan neuroactive (berupa kinins plasma, endorfin, serotonin, histamin, asam lemak, adenosine, prostaglandin, NO dan endotelin-1), yang dirilis di daerah perivascular, yang juga dapat bertanggung jawab terjadinya inflamasi neurogenik dan gejalanya.
Hal tersebut sesuai dengan teori Moskowitz dalam sintesisnya dengan cara terbuka yang mencakup semua teori sampai sekarang, dengan ide peradangan neurogenik-vaskular didaerah trigemino dan integrasi dalam cortex cerebral yang menginformasikan penyakit tersebut.
Kemungkinan lain yang menafsirkan rasa sakit migrain diusulkan berdasarkan aktivitas depresi listrik kortikal mirip dengan depresi penyebaran yang diamati pada model eksperimental binatang oleh Leao lama sebelumnya dan terdiri dalam produksi gelombang hyperexcitation kortikal yang diikuti oleh aktivitas listrik setelah atau saat rangsangan mekanik kimia, yang akhir-akhir ini berkembang oleh kedekatan dalam struktur otak dengan arah anterior posterior, pada kecepatan 2-5 mm / min. Depresi penyebaran dapat dianggap, menurut Olesen substrat patofisiologi dari migrain, selama yang telah diamati dengan teknik xenon 133 darah dengan perfusi otak yang menurun khususnya di daerah oksipital, yang berlangsung sekitar satu jam. Data ini telah disahkan melalui magneto-EEG, SPECT, MRI dan studi PET, khusus untuk migrain dengan faktor resiko dan, setidaknya sebagian, juga untuk migrain tanpa faktor resiko. Perubahan mitokondria dan penurunan Mg dalam darah tingkat + + (+2) juga telah diasosiasikan dengan migrain dalam penyelidikan neuroimaging.
Lance, Diener dan Mei, dan Welch telah mengusulkan untuk mempertimbangkan partisipasi mereka dalam patogenesis migrain frontal dan daerah korteks limbik, orbital dan struktur otak khususnya dalam mengendalikan mekanisme sakit, seperti caudalis inti trigeminal, lokus coeruleus, nuccleus raphe dorsalis, PAG dan area postrema, yang berinteraksi dengan beberapa neurotransmitter noradrenalin, dopamin serotonin, dan lain-lain, yang menjadi "generator migrain".
Tentang sakit kepala klaster, dalam teori lain, tampaknya layak dipertimbangkan teori imunologi, berkaitan dengan reseptor interleukin dan sitokin dan melibatkan hubungan yang kompleks antara-psikis, endokrin dan imunologi sistem neuron, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan respon kortisol dalam meta-chlorophenylpiperazine. Selama serangan tersebut terdapat aktivasi grey hipotalamus ipsilateral ke sisi yang terkena.
Sejauh ini terjadi migrain yang episodik ketegangan dan kronis, yang bersangkutan, tidak jelas sama sekali apakah patogenesisnya sama atau berbeda, dan sejauh mana, hubungannya dengan migrain, namun banyak kemiripan yang ditemukan. Pengaruh stres dan kontraksi otot berkepanjangan sebagian besar telah diteliti juga implikasi imunologinya, khususnya dalam bagian autoimun.
Hal ini diperlukan untuk menilai pentingnya faktor genetik dalam patogenesis sakit kepala dan nyeri kepala.
Akhirnya, tidak dapat diabaikan bahwa pengetahuan patofisiologi migren telah berkembang karena kemajuan yang diwujudkan dengan studi farmakologi klinis, dimana wawasan lebih lanjut dan yang lebih penting di lapangan akan dicapai pada masa depan.
This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted, non-commercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited.
Ini adalah sebuah artikel akses terbuka berlisensi di bawah ketentuan Creative Commons Attribution Non-Komersial Lisensi ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/ ) yang memungkinkan tidak terbatas, non-komersial digunakan, distribusi dan reproduksi di media apapun, asalkan pekerjaan dengan benar dikutip.
No comments:
Post a Comment
untuk comments yang tidak memiliki tata keramah akan di hapus!